深入研究抗瘧機理 攻堅“青蒿素抗藥性”難題

屠呦呦

自屠呦呦發現青蒿素以來，青蒿素衍生物一直作為最有效、無并發癥的瘧疾聯合用藥。然而，世衛組織最新發布的《2018年世界瘧疾報告》顯示，全球瘧疾防治進展陷入停滯，瘧疾仍是世界上最主要的致死病因之一，“在2020年前瘧疾感染率和死亡率下降40%”的階段性目標將難以實現。究其原因，除對瘧疾防治經費支持力度和核心干預措施覆蓋不足等因素外，瘧原蟲對青蒿素類抗瘧藥物產生抗藥性是當前全球抗瘧面臨的最大技術挑戰。

世衛組織和東南亞國家的多項研究表明，在柬埔寨、泰國、緬甸、越南等大湄公河次區域國家，對瘧疾感染者采用青蒿素聯合療法（“青蒿素藥物”聯合“其他抗瘧配方藥”療法）的三天周期治療過程中，瘧原蟲清除速度出現緩慢跡象，并產生對青蒿素的抗藥性。

“青蒿素聯合療法是目前世衛組織大力推廣的一線抗瘧藥，是當前全球抗瘧的最重要武器。一旦瘧原蟲普遍對其產生抗藥性，后果將十分嚴重，全世界科學家都非常擔心‘青蒿素抗藥性’進一步惡化。” 屠呦呦認為，要想破解“青蒿素抗藥性”難題，就必須搞清楚青蒿素的作用機理。屠呦呦團隊成員、中國中醫科學院青蒿素研究中心研究員、新加坡國立大學教授王繼剛說，青蒿素在人體內半衰期（藥物在生物體內濃度下降一半所需時間）很短，僅1-2小時，而臨床推薦采用的青蒿素聯合療法療程為三天，青蒿素真正高效的殺蟲窗口只有有限的4-8小時。而現有的耐藥蟲株充分利用青蒿素半衰期短的特性，改變生活周期或暫時進入休眠狀態，以規避敏感殺蟲期。同時，瘧原蟲對青蒿素聯合療法中的輔助藥物“抗瘧配方藥（氯喹、甲氟喹、哌喹等）”也可產生明顯的抗藥性，使青蒿素聯合療法出現“失效”。

經過三年多科研攻堅，屠呦呦團隊在“抗瘧機理研究”“抗藥性成因”“調整治療手段”等方面終獲新突破，最終找到新的治療應對方案：一是適當延長用藥時間，由三天療法增至五天或七天療法；二是更換青蒿素聯合療法中已產生抗藥性的輔助藥物，療效立竿見影。

國際頂級醫學權威期刊《新英格蘭醫學雜志（NEJM）》近期刊載了屠呦呦團隊該項重大研究成果和“青蒿素抗藥性”治療應對方案，引發業內關注。

屠呦呦認為，解決“青蒿素抗藥性”難題意義重大：一是堅定了全球青蒿素研發方向，即在未來很長一段時間內，青蒿素依然是人類抗瘧首選高效藥物；二是因青蒿素抗瘧藥價格低廉，每個療程僅需幾美元，適用于疫區集中的非洲廣大貧困地區人群，更有助于實現全球消滅瘧疾的目標。

“全球瘧疾防控與中國政府提出的構建人類命運共同體的行動倡議主旨高度一致。”世衛組織全球瘧疾項目主任佩德羅·阿隆索說，“截至目前，青蒿素聯合療法治愈的瘧疾病患已達數十億例。屠呦呦團隊開展的抗瘧科研工作具有卓越性，貢獻不可估量。”

青蒿素治療紅斑狼瘡 一期臨床試驗結果謹慎樂觀

記者了解到，在“青蒿素抗藥性”研究獲新突破的同時，屠呦呦團隊還發現，雙氫青蒿素對治療具有高變異性的紅斑狼瘡效果獨特。

中國工程院院士、中國中醫科學院原院長張伯禮稱，傳統治療紅斑狼瘡只能使用免疫制劑保守治療，難以根治且存在繼發感染等風險。

根據屠呦呦團隊前期臨床觀察，青蒿素對盤狀紅斑狼瘡、系統性紅斑狼瘡的治療有效率分別超90%、80%。佩德羅·阿隆索肯定了這種可能，同時他也為，必須進一步根據國際標準，經周密設計和嚴格實施的臨床試驗才能得出最終結論。

國家藥品監督管理局《藥物臨床試驗批件》顯示，由屠呦呦團隊所在的中國中醫科學院中藥研究所提交的“雙氫青蒿素片劑治療系統性紅斑狼瘡、盤狀系統性紅斑狼瘡的適應癥臨床試驗”申請已獲批準。昆藥集團股份有限公司作為負責單位開展臨床試驗。

昆藥集團醫學經理薛喬介紹，在屠呦呦團隊的指導下，該臨床試驗一期于2018年5月正式啟動，設計樣本共120例，由北京協和醫院、北京大學第一醫院、內蒙古醫科大學附屬醫院、新疆維吾爾自治區人民醫院、安徽醫科大學第一附屬醫院、山東大學齊魯醫院等全國15家牽頭單位共同參與開展。

“報名參加該臨床試驗的中外患者約500人，經過‘疾病活動性評分’等多流程嚴格篩選，首批志愿患者已入組開展試驗。”薛喬透露。

屠呦呦說：“從目前情況看，志愿患者沒有發生非預期不良事件。青蒿素對治療紅斑狼瘡存在有效性趨勢，我們對試驗成功持謹慎的樂觀。”

記者了解到，臨床試驗一般共三期，二、三期試驗樣本量更大，至少還需7-8年。試驗順利的話，預計新雙氫青蒿素片劑或最快于2026年前后正式獲批上市。

青蒿素等傳統中醫藥科研論著 有望首次納入《牛津醫學教科書》

記者從中國中醫科學院獲悉，著名的牛津大學醫學院邀請屠呦呦團隊成員、中國中醫科學院青蒿素研究中心學術委員會副主任廖福龍研究員等專家，撰寫關于青蒿素等傳統中醫藥科研論著，該論著有望首次納入即將再版的國際權威醫學教科書《牛津醫學教科書（第六版）》。這將成為中醫文化“走出去”的重要實踐成果。

據廖福龍介紹，受邀撰寫題為“傳統醫藥的典范——中醫藥”的章節已完成定稿，分為“什么是傳統醫藥”“青蒿素等中藥發現史、作用機理和臨床應用”“中醫藥整體觀與辨證論治”和“傳統醫藥便廉可及”四大部分。今年4月，該書出版方牛津大學出版社已啟動校對工作，將于今年下半年再版。

《牛津醫學教科書》主編考克斯教授對傳統中醫藥論著將納入該教科書感到高興。他說：“中醫藥章節既重要又具深度。這一切都是中國科學家杰出努力的結果。”

佩德羅·阿隆索等權威專家認為，屠呦呦團隊在傳統醫學和現代醫學之間架起一座橋梁，讓中醫療法不僅在中國廣泛應用，而且因有效治療而被越來越多的國家認可。希望中國科學家在青蒿素研究的國際舞臺上繼續發出更多聲音。