現(xiàn)在大家提到益生元，總是關(guān)聯(lián)益生菌，有益菌糧食的角色定位解釋起來既容易也清晰，但今天有關(guān)益生元與免疫功能的相互關(guān)系的話題，我們暫且將兩者剝離開來。

魏遠安教授在首屆微生態(tài)醫(yī)療創(chuàng)新論壇上

剛剛過去的2018年，《Cell》雜志文章《Dysregulated Microbial Fermentation of Soluble Fiber Induces Cholestatic Liver Cancer》的作者Kumar教授發(fā)表的一系列文章，提示我們不要忘記宿主細胞本身的作用，就如腸道上皮屏障，不只是單純的物理性阻擋病原體入侵，而是有生命的、有選擇性的。這種選擇性就體現(xiàn)在免疫方面。

就好比一個人生病了，本質(zhì)上不是人體內(nèi)的細菌病了，而是人體內(nèi)的細胞病了。又好比一個健康的戰(zhàn)士在戰(zhàn)場上中彈身亡，此刻，戰(zhàn)士體內(nèi)的腸道菌群依然存在，可戰(zhàn)士的細胞已然死亡，如果我們說靠這些腸道菌群讓這個戰(zhàn)士起死回生，怕是要鬧大笑話。所以，腸道菌群、宿主細胞與宿主免疫功能之間如何達到整體平衡？與益生元有什么關(guān)系？這就要在免疫方面找出原因。世上沒有包治百病的神藥，菌群也是一樣的，要談好壞，都需要有一定的邊界條件。

首先要提到“免疫穩(wěn)態(tài)”（Immunological Homeostasis）這個概念，免疫系統(tǒng)過強或者過弱都會對人的健康造成不好的影響，人體的免疫功能只有處在穩(wěn)態(tài)才會健康。皮膚、腸道上皮等作為第一道屏障，受到病原體侵害后會向機體傳遞信息，召集免疫細胞過去對抗病原體。打個比方，兩軍交戰(zhàn)，進攻一方發(fā)出信號，請求炮火支援，一陣炮火壓制后，戰(zhàn)士們開始沖鋒，與另一方糾纏在一起并展開肉搏戰(zhàn)，全殲對方后如果此刻再對陣地開炮，就會對己方造成傷亡。這就是自身免疫病對身體造成傷害的原因。免疫系統(tǒng)在人體全身都有分布，而與益生元關(guān)系較為密切的就是胃腸道方面的免疫穩(wěn)態(tài)，Kumar教授在《Cell》雜志上發(fā)表了一系列的文章，所以他的觀點并不是短期內(nèi)形成的，而是不斷演化而來的。文章的主要結(jié)論包括以下兩點：

一、在菌群失調(diào)（T5KO小鼠）及其他極端的情況下（如長時間、大劑量、高脂飲食），可溶性膳食纖維助推有害菌的發(fā)酵, 可能誘發(fā)肝癌。

二、在菌群失調(diào)（T5KO小鼠）及其他極端的情況下（如長時間、大劑量、高脂飲食），菊粉等益生元改善腸道菌群失調(diào)的效果消失了。

關(guān)于腸道上皮屏障細胞TLRs信號通路的重要性，以前我們認為機體防御病原微生物侵染的天然免疫防線僅僅只是物理屏障，但是現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)天然免疫對人體對抗病原體是十分重要的。天然免疫防線的第一步就是模式識別受體（Pattern Recognition Recpetors, PRRs）對病原體分子模式（Pathogen Associated Molecular Patterns, PAMPs）的識別。例如人的皮膚一旦劃破，就需要由皮膚細胞向免疫細胞發(fā)送信號，免疫細胞才能到達現(xiàn)場。TLRs就是PRRs中的重要一員。TLRs接收到信息后，把信息轉(zhuǎn)到到細胞核內(nèi)，推動基因組轉(zhuǎn)錄細胞因子、炎癥因子，再分泌到細胞外殺滅病原體，這就是我們看到的炎癥、紅腫。

腸道上皮細胞TLRs信號通路與免疫應(yīng)答

《Nature》2018年8月發(fā)表的一篇文章《Neonatal selection by Toll-like receptor 5 influences long-term gut microbiota composition》中提到：TLR5基因的敲除對小鼠腸道上皮屏障的天然免疫能力產(chǎn)生重大影響（特別是在生命的早期），宿主腸上皮細胞對腸道菌群的逆選擇回路（counter-selective circuit）喪失，導(dǎo)致腸道菌群失衡，有害菌腸道定植增加。這一選擇性會影響小鼠今后長期的腸道菌群構(gòu)成。

TLR5的新生兒期選擇性會影響長期的腸道菌群組成

該研究以未斷奶的小鼠作為實驗對象，相當于人類年齡的0-3歲。TLR5的一種確定的配體是鞭毛蛋白。TLR5敲除小鼠和野生型小鼠分別喂食帶有鞭毛和不帶鞭毛的沙門氏菌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對于TLR5敲除小鼠，有鞭毛的沙門氏菌大量定植在腸道；對于野生型小鼠，有鞭毛的沙門氏菌很少定植在腸道，差異十分明顯。表明TLR5對腸道定植菌群有選擇性。TLR、MyD 88和REG3 組成逆選擇回路（counter-selective circuit），對早期嬰兒腸道菌群定植有影響。這種影響是新生兒時期獨有的，對腸道菌群重塑和人的一生有重要影響，這里推斷可能是HMOs起到的重要作用。

TLR5的選擇性對腸道微生物組成的影響

另外一篇文章 《膳食益生元通過蛋白激酶 Cδ信號通路誘導(dǎo)強化腸道上皮細胞屏障功能》的結(jié)論是，兩種已經(jīng)商品化的益生元，菊粉和短鏈低聚果糖（scFOS），加入到腸道上皮細胞時，即使在益生菌不存在的情況下，也能直接促進屏障的完整性，阻止病原菌誘導(dǎo)的屏障毀壞。

量子高科在低聚果糖益生元保護鼠傷寒沙門氏菌侵染下腸道上皮細胞屏障方面的研究

這些效應(yīng)與特定的緊密連接蛋白（TJ蛋白）的誘導(dǎo)有關(guān)，這種誘導(dǎo)作用是經(jīng)TLRs信號途徑啟動, 并通過下游的蛋白激酶C（PKC）δ亞型相關(guān)的信號通路來進行的。在腸道上皮屏障TLRs信號途徑受干擾或缺陷的情況下, 菊粉和低聚果糖直接促進腸道上皮細胞屏障的完整性，阻止病原菌誘導(dǎo)的屏障破壞的功能也將受損或消失。

益生元（FOS）人群干預(yù)試驗量子高科與南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院合作項目

除了極端情況外，在普通情況的臨床結(jié)果上，近年來，量子高科在與南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院合作的益生元（FOS）人群干預(yù)試驗項目的結(jié)果表明，連續(xù)4周每天攝入15g 低聚果糖（FOS），不會引起空腹血糖、血脂的顯著變化。另外，在益生元干預(yù)對疾病人群（2型糖尿病）肝功能影響的臨床結(jié)果也表明，總膽紅素TIL和谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT均有轉(zhuǎn)好趨勢。再者，我們也認為丁酸鹽悖論（butyrate paradox）值得進一步實驗確證。

如果你能夠認識到益生元在胃腸道免疫穩(wěn)態(tài)上的響應(yīng)機制和重要性，那么對《Dysregulated Microbial Fermentation of Soluble Fiber Induces Cholestatic Liver Cancer》（失調(diào)的微生物對可溶性纖維的發(fā)酵誘發(fā)膽汁淤積型肝癌）這篇文章，想必你就會有更深刻的認知。

一、在腸道上皮屏障TLRs信號途徑受干擾或缺陷的情況下，宿主腸上皮細胞對腸道菌群的逆選擇回路（counter-selective circuit）喪失，導(dǎo)致腸道菌群失衡，有害菌腸道定植增加。

二、在腸道上皮屏障TLRs信號途徑受干擾或缺陷的情況下，菊粉和低聚果糖直接促進腸道上皮細胞屏障的完整性并阻止病原菌誘導(dǎo)的屏障毀壞的功能也將受損或消失。

除此之外，我們還要認識到，益生元調(diào)節(jié)菌群的作用是有大量科學根據(jù)的，小鼠與人體的代謝還是有差別的, 對動物實驗結(jié)果的評估、解釋和外推必須要科學和謹慎。正常情況下，可溶性膳食纖維的應(yīng)用是安全的、有益的。

我們很欣慰的看到，Cell這篇文章中的實驗方法和結(jié)果為益生元的精準化發(fā)展提供了范例和依據(jù)，值得借鑒。展望未來，精準、平衡、個性化和治未病將是益生元精準化發(fā)展方向上關(guān)鍵詞。深入至分子細胞水平，明確益生元的作用機制，將有助于在免疫提升，定制個性化益生元配方和營養(yǎng)攝入方案，從而促進與保障人類健康。